Кога завршила средно училиште, била примена во драмското училиште во Националниот театар и тука дипломирала во 1944 година. Веќе на 21 година веќе била мажена за богатиот Панос Харокопас, а бракот траел до 1962 година. Инаку, се венчале тајно и набрзина, а родителите добиле после неколку дена телеграма во која пишувало „сè завршивме“, што било незамисливо за грчкото традиционално сфаќање за свадба.

И покрај младешкиот занес, набрзо се покажало дека нивното заедништво не е баш тоа што го очекувале од бракот. Набрзо се разделиле, а се развеле во 1962. Мелина никогаш за својот брак не зборувала со горчина.

– Секој од нас во животот направил многу грешки, но ако од нив нешто научиме, тогаш тоа и не се гршки, – напишала во биографијата.

По дипломирањето ја добила и првата улога во Националниот театар на Грција, во претставата „Електра“, 1945., а веќе во 1949 година следувал првиот значаен успех во претставата „Трамвајот наречен желба“. До 1950 година останала во истиот театар, а потоа се преселила во Париз, каде што играла во неколку претстави. Париските денови ѝ носеле познанства, со Кокто, Сартр, Колет и Франсоаз Саган. Во Грција се вратила во 1953, кога добила и една значајна национална награда и продолжила да работи во театарот. Првата филмска улога ја добила во грчкиот филм „Стела“ на режисерот Михалис Кокојанис. На Канскиот фестивал таа 1956 година филмот освоил посебна награда а срцето на Мелина го освоил американскиот режисер Жил Дасен. Следната година заедно работеле на филмот „Оној што мора да умре“, потоа и на други филмови, но светската слава и ја носи филмот „Никогаш во недела“ од 1960 година, за кој освоила наградата за најдобра женска улога на Канскиот фестивал, а номинирана била и за Оскар. Потоа ја добила улогата во филмот „Федра”, 1962., за која повторно била номинирана за голем број награди. Работела со голем број режисери, а во 1967 година настапила успешно на Бродвеј. Од филмот се простила по филмот на својот сопруг, „Сонот за страста“ во 1978.

Грчкиот воен пуч на 21 април 1967 година ја затекнал во САД, а таа ја започнала меѓународната кампања патувајќи низ светот јавно зборувајќи за она што се случува во Грција. Таа што со години ги промовирала грчките острови, тие денови на својата публика и порачувала да не одат во земјата каде што некои од островите се претворени во мачилишта. Нејзиниот активизам го разбеснил грчкиот режим, кој ѝ го одземал грчкото државјанство и ѝ го конфискувал целиот имот во Грција. На таа вест, Мелина изјавила – „Се родив како Гркинка и така ќе умрам, а Патакос (еден од полковниците) се роди како фашист и така ќе умре“.

– Ми го земаа имотот, па што? Не може да ми го украдат мојот грчки индентитет и она на што ме научи уште мојот дедо – вистинските ведности не се пари, ни власт, туку храброст и чувство за правада, – изјавила кога во 1967 година ја напутила Атина.

По падот на хунтите во 1974, се преселила во Грција, каде што е една од основачите на ПАСОК и станала левичарка. По изборите во 1981, станала прва министерка за култура во историјата на земјата и на таа функција останала два мандати. Како министерка за култура ги искористила сите меѓународни познанства за промоција на Грција, се заложувала на Атина да и се вратат остатоците од Патренон кои биле однесени во Британија, дури го отворила прашањето за изградба на музејот Нов Акропол чие остварување не го доживеала. Музејот бил конечно завршен и отворен во 2008 година. Подоцна основала и меѓународна фондација за поддршка на уметниците.

Најсаканата Гркинка на 20 век, Мелина Меркури, умрела од рак на белите дробови во Њујорк, на 6 март 1994., во својата 73 година. Погребена е со сите државни почести неколку дена подоцна во Атина.