Άφησε νωρίς τη φασαρία του κόσμου και αποσύρθηκε σε μια σπηλιά, όπου έζησε ως ασκητής σαράντα χρόνια. Τότε συνέβη η επισκοπική έδρα στο Ικόνιο να μείνει κενή και ο Αμφιλόχιος εκλέχτηκε και χειροτονήθηκε επίσκοπος Ικονίου ως εκ θαύματος. Υπήρξε θαυμάσιος βοσκός και μεγάλος υπερασπιστής της καθαρής ορθόδοξης πίστης. Συμμετείχε στη Β' Οικουμενική Σύνοδο το 381. Πολέμησε με ζήλο τον πονηρό Μακεδόνα και εναντίον των Αρειανών και του Ευνομίου. Παρακάλεσε προσωπικά τον Αυτοκράτορα Θεοδόσιο τον Μέγα να διώξει τους Αρειανούς από κάθε πόλη της χώρας. Όταν ο επίσκοπος εισήχθη στην αίθουσα υποδοχής, ο αυτοκράτορας καθόταν στο θρόνο και στα δεξιά του ήταν ο γιος του Αρκάδιος, τον οποίο είχε κάνει συναυτοκράτορά του. Όταν μπήκε ο Αμφιλόχιος, προσκύνησε στον βασιλιά Θεοδόσιο, και δεν κοίταξε ούτε τον Αρκάδιο, τον γιο του βασιλιά, παρόλο που δεν ήταν εκεί. Ο αυτοκράτορας Θεοδόσιος θύμωσε πολύ γι' αυτό και διέταξε να εκδιωχθεί αμέσως ο Αμφιλόχιος από το παλάτι. Εκτός από πολυάριθμα έργα και κατορθώματα, ο Άγιος Αμφιλόχιος έγραψε και πολλά βιβλία για την πίστη. Εκοιμήθη το 395 σε μεγάλη ηλικία και πέρασε στην αθάνατη ζωή.